En 1348, Boccace assiste aux ravages que la peste noire provoque dans toute l'Europe. C'est peut-être cette pandémie qui le décide à rédiger son chef-d'œuvre : le Décaméron. L'œuvre est un succès et se propage très largement après 1353. Elle lui vaut la reconnaissance de ses pairs et lui offre de nouvelles missions intéressantes par le gouvernement communal de Florence. Dans cette ville, il va occuper la chaire qui vient d'être créée pour l'explication de Dante.

En 1362, à la suite de la malédiction d'un moine chartreux, Boccace vit une profonde crise religieuse et se retire en solitaire dans le domaine paternel de Certaldo. Il va jusqu'à faire le projet de détruire tous ses manuscrits, mais Pétrarque l'en dissuade en le convainquant qu'il doit faire pour la prose ce que lui-même a fait pour la poésie. Bientôt, par ses ouvrages, Boccace va se placer au-dessus de tous les prosateurs de la péninsule italienne, dont il restera longtemps le modèle. La même année, il est accueilli par Niccolò Acciaiuoli au castello di Montegufoni.

Entre 1365 et 1366, Boccace rédige le Corbaccio, œuvre qui reprend la tradition de la satire misogyne de façon moraliste. C'est son dernier ouvrage en toscan. Encouragé par Pétrarque, avec lequel il entretient une correspondance suivie, il revient au latin et compose divers traités, des biographies, des églogues et des épîtres. Il vénère Dante et lui consacre une biographie : Trattatello in laude di Dante et des Esposizioni sopra la Commedia di Dante. (explications de l'oeuvre de Dante *)